1957లోనే తన 33వ ఏటనే తమిళనాడు అసెంబ్లీకి తొలిసారి ఎన్నికైన కరుణానిధి 1961లో డీఎంకే కోశాధికారిగా నియమితులయ్యారు. మరుసటి ఏడాదే 1962లో అసెంబ్లీలో డిప్యూటీ విపక్ష నాయకుడిగా ఎంపికయ్యారు కరుణానిధి. 1967లో డీఎంకే అధికారంలోకి వచ్చినప్పుడు తొలుత మంత్రిగా పదవీ బాధ్యతలు చేపట్టారు. డీఎంకే నాయకుడు అన్నాదురై మరణించడంతో 1969లో కరుణానిధి తొలిసారి సీఎం అయ్యే అవకాశం వచ్చింది. అంతేకాదు డీఎంకే  తొలిసారి పార్టీ అధినేతగా కరుణానిధి ఎన్నికయ్యారు. 

అంతకుముందు అన్నాదురై హయాంలో ద్రవిడ నాయకుడు పెరియార్ ఒక సీటును ఖాళీగా ఉంచి.. తాను మాత్రం మరణించే పార్టీ ప్రధాన కార్యదర్శిగా కొనసాగుతూనే సీఎంగా ఉన్నారు. కరుణానిధి వచ్చే నాటికి పరిస్థితి మారింది. అలా తమిళనాట నుంచి జాతీయ స్థాయి వరకు రాజకీయ, సినీ, సాహితీ వినీలాకాశంలో తనకంటూ ఒక స్థానాన్ని స్రుష్టించుకున్నారు. తమిళ రాజకీయాలతో విడదీయరాని అనుబంధం పెనవేసుకున్న కరుణానిధికి తర్వాతీ కాలంలో సహచర మిత్రుడు ఎంజీ రామచంద్రన్ నుంచే గట్టి ప్రతిఘటన ఎదురైంది. 

ఎంజీ రామచంద్రన్ ప్రత్యర్థిగా మారారు. డీఎంకే నుంచి విడివడి అన్నాడీఎంకేను స్థాపించారు ఎంజీ రామచంద్రన్. దీంతో 1987లో ఎంజీ రామచంద్రన్ మరణించే వరకూ తమిళనాడు సీఎంగా కొనసాగారు. దీంతో కరుణానిధి పలు దఫాలుగా ఓటమిని చవి చూడాల్సి వచ్చింది.